Edición del ARN mensajero dependiente de lugar / órgano. Caso de la apolipoproteína B.

Una apolipoproteína es una proteína que interviene en el transporte de lípidos a través del torrente sanguíneo formando parte de las lipoproteínas. Las apolipoproteínas, estructuralmente, son heteroproteínas anfipáticas. Debido a su carácter anfipático y su capacidad para unir lípidos, forman junto a otros fosfolípidos parte de la membrana de las lipoproteínas, que son estructuras macromoleculares solubles que engloban en su interior un núcleo que contiene grasas, principalmente triglicéridos y colesterol.slide_17

Las apolipoproteínas funcionan como ligandos de receptores de membrana celular, pudiendo unirse a la célula y activar una función celular. En relación al metabolismo lipídico, puedenactivar una función enzimática, la cual permitirá la degradación de las grasas contenidas en la lipoproteína, pueden permitir la entrada de grasas en la célula, o pueden captar grasas de la célula y retirarlas. Tienen un papel fundamental en la regulación del metabolismo lipídico.

Concretamente la apolipoproteína B (usualmente nombrada como ApoB), es una de las principales apolipoproteínas de quilomicrones y lipoproteínas de baja densidad (LDL, del inglés Low density lipoproteins). Las LDL son conocidas usualmente como colesterol “malo”, porque se encargan de llevar el colesterol a los tejidos, pudiendo causar de forma indirecta problemas cardiovasculares. ApoB funciona como ligando para receptores LDL de diferentes tipos celulares, lo que une la LDL a la célula permitiendo la entrada de colesterol en ella, aunque no es su única posible función.

En mamíferos, el mRNA que tras la traducción da lugar a ApoB da lugar a dos proteínas distintas, ApoB100 y ApoB48. Lo curioso es que esto no es debido a un mecanismo de splicing alternativo, sino que fue el primer ejemplo conocido de edición de mRNA dependiente del tejido en el que se encuentra. La modificación es postranscripcional, y radica en la posibilidad de cambiar una Citidina por una Uridina, en un determinado lugar de los más de 14.000 residuos que tiene el transcrito. Si se mantiene la Citidina, se forma ApoB100. Si se cambia la Citidina por Uridina, se forma ApoB48.

biocemol-15-7-728Ese cambio requiere de un complejo editor conocido como editosoma, formado principalmente por una enzima citidina desaminasa específica capaz de cambiar la Citidina por Uridina, un polipéptido que cataliza la reacción enzimática, conocido como ApoBEC1 y otros factores auxiliares de los cuales los siguientes han sido descritos: CUGBP2. GRYRBP, hnRNP, ABBP1, ABBP2, KSRP, BAG4, AUX.

La especificidad del cambio reside en un motivo del transcrito, conocido como motivo “edición”, una secuencia de 26 nucleótidos, desde el 6662 hasta el nucleótido 6687 del transcrito. Este motivo tiene a su vez una secuencia de amarre, un elemento espaciador y una secuencia reguladora.

La parte catalítica del complejo editosoma, el polipéptido ApoBEC1, se une a una región rica en Adenina y Uracilo de la secuencia de amarre del mRNA. La Citidina diana se encuentra en el nucleótido 6666, en el exón 26 del gen. El cambio por Uridina resulta en un cambio en el codón de lectura, pasando de ser un codón para la Glutamina (CAA) a un codón de parada (UAA). Según estudios realizados, parece jugar un rol importante la estructura secundaria del ARN de la zona diana, pareciendo necesario un loop para permitir el contacto entre el editosoma y la región diana.

A nivel de estructura, las consecuencias derivan del cambio en el codón de lectura, que pasa de codificar para Glutamina a ser de parada, lo que resulta en la traducción del mRNA como una proteína truncada, ApoB48. Esta proteína truncada carece de la parte carboxiterminal, que contiene el dominio de unión al receptor para LDL, por lo que su función como ligando no sería posible y por ello no se une a VLDL, IDL o LDL.

A nivel de función, en humanos la ApoB100 solo se expresa en el hígado y forma parte de VLDL, IDL y LDL. La ApoB48 se genera únicamente en el intestino delgado y forma parte de los quilomicrones.

Liver-and-Lipoproteins

Los quilomicrones primeramente están formados por triglicéridos y colesterol, y se forman cuando los triglicéridos se emulsionan por la bilis y se hidrolizan por enzimas lipasas en el lumen intestinal. Una vez interiorizados en el enterocito, se reesterifican y se forman triacilgliceroles, que se combinan con fosfolípidos y ApoB48 para formar quilomicrones nacientes, que se liberan al torrente sanguíneo. En circulación esos quilomicrones intercambian componentes con las HDL, y maduran al recibir ApoC2 y ApoE de una HDL. Las HDL son también conocidas como “colesterol bueno”, porque su función es retirar colesterol / grasas de la célula hacia el hígado. Cuando ya se han distribuido los triacilgliceroles, principal función de los quilomicrones, el quilomicrón maduro devuelve a la HDL la ApoC2, aunque mantiene la ApoE y su tamaño se reduce, pasando a ser un quilomicrón remanente.

La principal función de ApoB48 es la de marcar para su identificación, junto a ApoE, a esos quilomicrones remanentes en el hígado para su endocitosis y eliminación. Mientras que la función de ApoB100 se encuentra en unirse a VLDL, IDL y LDL y funcionar como ligando para los receptores LDL de las membrana celulares.

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Acerca de Javier Fernández Díaz

Aprendiendo siempre cosas nuevas. Pasión por la ciencia.

Publicado el 5 diciembre, 2014 en Biología celular / molecular y etiquetado en , , , , . Guarda el enlace permanente. Deja un comentario.

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