Reprofiling. O porqué la talidomida se sigue utilizando.

Hoy vengo a explicaros un concepto de la industria farmacéutica conocido como reprofiling. El reprofiling (o rediseño) permite que la talidomida, el famoso fármaco que afectó gravemente a miles de recién nacidos de forma permanente, se siga recetando y comercializando de forma totalmente legal. ¿Cómo puede ser?

Resumamos de forma breve el interesante y desafortunado caso de la talidomida. Desafortunado para muchos pero vital en cómo se concibe la farmacéutica hoy en día, y es que le debemos mucha regulación del sector a ese único fármaco.

109La talidomida fue desarrollada por la compañía farmacéutica alemana Grünenthal GmbH, se estuvo vendiendo como fármaco sedante y calmante del malestar general en los primeros meses de embarazo. Su tiempo en el mercado fue corto, 5 años, de 1958 a 1963, lo que no impidió que afectará a más de 20.000 embarazos produciendo el nacimiento de más de 20.000 bebés con focomelia, enfermedad congénita (desde el nacimiento) que provoca la inexistencia o extremada reducción del tamaño de las extremidades. De hecho, nunca se hubiera sabido su teratogenicidad (capacidad de provocar daños congénitos) si la malformación que provocara fuera más común y menos leve, como por ejemplo problemas cardíacos, ya que las dismelias que provoca son bastante raras. ¿Cómo es posible que un medicamento aceptado por las agencias reguladoras, provocase eso?

A día de hoy no se sabe, al igual que de la gran mayoría de fármacos, el mecanismo de acción de la talidomida de forma completa. Generalmente antes para aceptar un medicamento bastaba con saber que no es tóxico y que tiene función terapéutica, el cómo no era lo más importante.

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Diferentes grados de severidad de focomelia.

Lo que se sabe hoy en día se sabe que es posible que su mecanismo de acción se deba a su carácter antiangiogénico, es decir, evita la angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos. Como podéis imaginar el proceso de crear nuevos vasos sanguíneos es vital durante la formación de las extremidades en el feto, y la talidomida puede inhibirlo directamente bloqueando la acción de VEGF (Vascular endotelial growth factor), que normalmente promueve la formación de estos. D’Amato fue quien en 1994 observo el carácter antiangiogénico, más de 30 años después de los sucesos.

A nivel práctico la talidomida afectaba a los fetos fuera quien fuera el progenitor que tomara el fármaco, la talidomida afectaba al esperma o a los óvulos transmitiendo los efectos nocivos desde el momento de la concepción. Una vez comprobados los efectos teratogénicos nocivos del medicamento este fue retirado en los países donde había sido comercializado. España fue de los últimos, pues lo retiró en 1963.

Está bien eso de que lo retiren, pero… ¿cómo pudieron aceptarlo? A día de hoy, y lo sé de primera mano, no os podéis hacer una idea de la cantidad de pruebas regulatorias que hay que pasar para poner en el mercado un producto farmacéutico. Pruebas que hacen que el precio final de desarrollo supere el billón de dólares. Debes demostrar que el compuesto es eficaz y seguro in vitro. Debes demostrar el mecanismo de acción por el cual resulta eficaz, al menos de forma parcial. Debes demostrar que el compuesto es eficaz y seguro in vivo, en al menos dos especies animales y una de ellas ha de ser no roedor. Debes demostrar que es seguro en un número adecuado de humanos en condiciones extremadamente controladas (Fase I de estudios clínicos). Debes demostrar que es eficaz en humanos (fase dos de estudios clínicos). Debes confirmar que es segura y eficaz pero en una muestra grande (1000-3000 pacientes en la fase III del estudio clínico). Debes asegurar que no provoca alteración a nivel genético, debes demostrar que los productos con los que creas el compuesto, con los que lo envasas, con los que lo comercializas, están aceptados por las agencias reguladoras del medicamento. Debes demostrar que sea el lote que sea cumple unos requisitos de pureza y excelencia. Etc, etc, etc…

Pues bien, antes de la talidomida esto no era así, bastaba que tu compuesto no pareciese tóxico para el paciente en sí (en la descendencia no se pensaba) y que aportase algo a alguna enfermedad.

Investigando posteriormente, se descubrió que había dos talidomidas distintas, aunque de igual fórmula molecular, en las cuales cambiaba la disposición de los grupos en un carbono (antes de la talidomida no se comprobaba lote por lote ni la pureza). Se trataba de una sola molécula con dos enantiómeros. Está pues la forma R (que producía el efecto sedante que se buscaba) y la S (que producía efectos teratogénicos). Este descubrimiento produjo que a partir de ese momento se tuviese en cuenta la estereoisomería en moléculas, utilizando el sistema R/S actual.

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Los dos enantiómeros de la talidomida: Izq.: (S)-talidomida Der.: (R)-talidomida

En 2002, las agencias regulatorias recibieron cuatro solicitudes de autorización de mercado para la talidomida. Solicitudes que ahora sí habían tenido que pasar todas las pruebas pertinentes, habían demostrado seguridad y eficacia para una serie de enfermedades raras y aseguraban un estándar de excelencia en la producción del fármaco. El fármaco que había destrozado la vida de más de 20.000 personas se volvería a vender, pero que no os engañen las apariencias, ahora el peligro se conoce y se receta teniéndolo en cuenta. En farmacéutica, TODO funciona en base a la relación de riesgo / beneficio. Para curar un resfriado no se acepta el riesgo de producir un desmayo. Para curar un cáncer se llega a aceptar el riesgo de que el paciente muera por el propio fármaco. Todo depende de la relación riesgo / beneficio.

El proceso de coger un fármaco que ya ha sido retirado del mercado, o que se ha acabado la patente y ya no resulta rentable, y buscarle a ese fármaco otra indicación terapéutica donde tenga algo que ofrecer, se conoce como reprofiling. Y es que en farmacéutica las patentes suelen ser por uso, es decir, usar el compuesto “X” para tratar “Y”. Si tu encuentras una enfermedad “Z” para ese compuesto “X”, puedes venderlo para ello.

Para las asociaciones de víctimas de la talidomida era inaceptable que el medicamento tuviera licencia otra vez, y para las asociaciones de pacientes con enfermedades raras representaba un gran progreso médico para su enfermedad. Los afectados por la talidomida desconocen que el nuevo compuesto si está controlado, no como el que les afectó, y que puede ayudar a miles de personas con otras enfermedades.

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Empresa basada en exclusivo en reprofiling

La FDA, agencia regulatoria de EEUU, aprobó la comercialización de la talidomida para el tratamiento del Eritema nodoso leproso, una complicación de lepra con resultado de lesiones cutáneas dolorosas. Como vemos, complicación de la lepra otorga una relación bastante aceptable de riesgo / beneficio. La talidomida también ha tenido resultados positivos en el tratamiento de las úlceras aftosas en pacientes infectados por el VIH. Se ha usado con éxito y como terapia de segunda línea para enfermedades como: Lupus eritematoso discoide, enfermedad de Behcet, eritema nodoso, lepra, enfermedad injerto contra huésped,úlceras aftosas en pacientes con VIH, estomatitis aftosa recurrente, prúrigo nodular, prúrigo actínico y mieloma múltiple. En todas ellas tened por seguro que si está aceptado es porque la relación riesgo / beneficio merece la pena.

Si ya dicen que los humanos aprendemos a base de errores. La vida de 20.000 personas se ha visto afectada seriamente por errores del pasado, además muchos de ellos están actualmente luchando por compensaciones económicas, y en el caso de los españoles (donde además el compuesto se retiró tarde) no las están recibiendo. Pero dejando el tema económico de los afectados a un lado, la industria farmacéutica le debe mucho a la talidomida.

Le debe que a día de hoy no se puedan desarrollar fármacos que no aseguren por activa y por pasiva que son seguros y eficaces, y que en caso de no ser tan seguros, la relación entre el riesgo y el posible beneficio esperado, es baja. 20.000 es un número de afectados muy amplio y ojalá no existieran, pero del total de personas que se medican a día de hoy no es tanto, podría haber sido mucho peor. Ahora más que nunca #NoSinEvidencia y si tu compuesto no es rentable a nivel de salud, no vas a poder obtener dinero de su venta, solo la buena ciencia tiene cabida en el mercado farmacéutico a día de hoy.

He dicho farmacéutico, lo cual no quiere decir que sea lo que encontráis en las farmacias, porque me sabe mal pero en las farmacias venden productos homeopáticos, y el ratio de riesgo / beneficio del azúcar es delicado. 1/0. Infinito. El 1 es por las caries y el 0 porque la homeopatía no le ha hecho nada bueno nunca a nadie.

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Acerca de Javier Fernández Díaz

Aprendiendo siempre cosas nuevas. Pasión por la ciencia.

Publicado el 9 febrero, 2015 en Biología celular / molecular, Salud y etiquetado en , , , , . Guarda el enlace permanente. 2 comentarios.

  1. Todo esto está muy bien pero la talidomida se siguió vendiendo a sabiendas de que afectaba a los fetos hasta 1985 y fueron culpables farmacéutica,gobierno alemán y español por permitirlo.
    Y lo más vergonzoso es que aún no se hallan indemnizado a estas personas(de segunda clase al ser españolas).es mejor dejarlas que vallan muriendo por falta de medios para paliar los daños colaterales.asi les sale más barato mientras que lo que deberían de asumir es el 5% del beneficio anual que sacan en nuestro pais vendiendo 255 medicamentos diferentes.es lo que tiene la marca ESPAÑA que se vende barato.

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  1. Pingback: La quimioterapia…¿un veneno? | ScyKness

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